Ulefnersen (Jacifusen): da base genética à terapia direcionada

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva dos neurônios motores superiores e inferiores. Durante décadas, a ELA foi compreendida principalmente como uma doença de mecanismos complexos e, em grande parte, sem uma causa molecular diretamente tratável. Essa realidade começou a mudar com a identificação de genes responsáveis por formas monogênicas da doença e, sobretudo, com o desenvolvimento de terapias capazes de interferir diretamente nesses mecanismos genéticos.

Dentro desse novo cenário, a chamada ELA tipo 6 (FUS-ALS ou ELA associada ao gene FUS), ocupa uma posição particularmente interessante. Ela é causada por variantes patogênicas no gene FUS, que codifica a proteína FUS (do inglês, Fused in Sarcoma) — uma proteína de ligação ao RNA envolvida em processos fundamentais como processamento de RNA, splicing, transporte intracelular e regulação da expressão gênica.

A ELA tipo 6 é rara, correspondendo a aproximadamente 0,3–0,9% dos casos de ELA nas diferentes séries, e apresenta uma característica clínica particularmente importante: a idade de início frequentemente muito precoce e uma evolução que pode ser extremamente rápida.

ELA juvenil e o lugar da ELA tipo 6:

A ELA juvenil é geralmente definida pelo início dos sintomas antes dos 25 anos. Trata-se de um grupo geneticamente heterogêneo, no qual aproximadamente 40% dos casos podem apresentar uma causa monogênica identificável. Entre os genes associados à ELA juvenil estão FUS, SETX, ALS2 e outros. Revisões recentes apontam as variantes em FUS como uma das causas genéticas mais importantes desse grupo.

A relação entre FUS e ELA juvenil é particularmente marcante, porque algumas variantes, como a conhecida e típica p.P525L, estão associadas a fenótipos clínicos de início muito precoce e progressão acelerada. O problema em si não é precisamente a “ausência” ou “perda” da proteína FUS. Evidências experimentais sugerem que determinadas variantes genéticas produzem principalmente um fenômeno de ganho tóxico de função.

Normalmente, a proteína FUS apresenta localização predominantemente nuclear. Algumas variantes patogênicas, particularmente aquelas que interferem no sinal de localização nuclear, favorecem sua redistribuição para o citoplasma. Ali, a proteína pode formar agregados e condensados anormais, alterando a homeostase de RNA e interferindo com outras proteínas de ligação ao RNA. Essa compreensão é fundamental para entender por que o Ulefnersen foi concebido. 

Ulefnersen: atacar a doença na origem molecular

O Ulefnersen, anteriormente conhecido como ION363 ou Jacifusen, é um oligonucleotídeo antisense — um ASO (antisense oligonucleotide) — desenvolvido para reduzir a produção da proteína FUS neurotóxica. A denominação original Jacifusen é uma forma de homenagem à jovem norte-americana Jaci Hermstad, acometida pela ELA associada ao gene FUS, no contexto de sua irmã gêmea previamente ter falecido em decorrência de complicações ligadas à mesma condição neuromuscular. Em 2019, Jaci se tornou a primeira pessoa globalmente a receber a droga por meio de acesso por programa de uso compassivo autorizado pela agência regulatória norte-americana U.S. Food and Drug Administration (FDA). A lógica terapêutica é bastante elegante e semelhante ao princípio desenvolvido para outras terapias baseadas em ASO. Em vez de tentar remover posteriormente os agregados de FUS já formados, o medicamento atua antes, reduzindo a quantidade de RNA mensageiro disponível para produzir a proteína. O Ulefnersen se liga a uma sequência específica do pré-mRNA do gene FUS. Essa ligação permite o recrutamento da enzima RNase H, que promove a degradação do RNA-alvo. Consequentemente, ocorre redução da expressão de FUS. Um aspecto particularmente interessante é que o Ulefnersen não é alelo-específico: ele reduz tanto a proteína FUS mutante quanto a FUS normal. Essa estratégia foi baseada na evidência experimental de que, nas formas tóxicas de FUS-ALS, a redução global da proteína pode diminuir o ganho tóxico de função associado à presença da variante genética.

Essa é uma diferença conceitual importante em relação a muitas abordagens de terapia gênica clássica. Não está proposto substituir o gene defeituoso por uma cópia correta como nas abordagens de “gene replacement”, utilizando, por exemplo, vetores virais. A premissa neste caso é buscar modular e modificar a expressão do gene que produz a proteína patogênica.

Onde entra o Tofersen e outras terapias gênicas nessa história?

Para compreender a importância histórica do Ulefnersen, é útil olhar para o Tofersen (ou Tofersena, QalsodyTM), desenvolvido para a ELA associada a variantes genéticas no gene SOD1. O Tofersen foi um dos primeiros exemplos de uma terapia molecular desenhada especificamente para atingir a causa genética de uma forma de ELA. Ele também é um ASO administrado por via intratecal e utiliza o mecanismo de degradação mediada por RNase H para reduzir a produção da proteína SOD1. No estudo de fase 3 VALOR, publicado no New England Journal of Medicine em 2022, 108 participantes foram randomizados. O Tofersen reduziu a concentração de SOD1 no líquido cefalorraquidiano e também reduziu o neurofilamento de cadeia leve, ou NfL, marcador de lesão axonal. Entretanto, no período primário de 28 semanas, não houve diferença estatisticamente significativa no ALSFRS-R entre Tofersen e placebo. Esse episódio foi extremamente importante para o desenvolvimento da Medicina de Precisão baseada em princípios genéticos na ELA, porque permitiu duas diferentes constatações: (i) é possível atingir diretamente o mecanismo molecular da ELA com base monogênica em seres humanos, rompendo a base de conhecimentos antes vista apenas em modelos pré-clínicos; (ii) reduzir um biomarcador molecular não significa automaticamente demonstrar benefício clínico no curto prazo de seguimento de um paciente acometido. Os dados de extensão do Tofersen posteriormente reforçaram a hipótese de que iniciar o tratamento mais precocemente poderia ser importante. Essa experiência ajudou a consolidar uma nova geração de estudos em ELA nos quais biomarcadores como NfL, medidas funcionais e desfechos de sobrevivência passaram a ser considerados conjuntamente.

O Ulefnersen representa, portanto, não uma simples repetição da história do Tofersen, mas uma evolução desse conceito: se uma determinada forma genética de ELA possui um mecanismo molecular conhecido, pode-se tentar interferir diretamente nesse mecanismo, desde que se conheça bem o impacto ocasionado pela variante genética correlacionada ao contexto clínico.

Da experimentação animal ao primeiro paciente:

Antes de chegar aos estudos maiores, o Ulefnersen passou por uma sequência extraordinariamente interessante de experimentos. Pesquisadores desenvolveram modelos animais nos quais variantes genéticas equivalentes às encontradas em pacientes com FUS-ALS foram introduzidas no gene Fus do camundongo. Esses modelos reproduziram características relevantes da doença, incluindo degeneração progressiva dos neurônios motores. Quando o ION363 (nome original utilizado para designação da molécula do Ulefnersen) foi administrado nesses modelos, ocorreu redução da expressão de FUS no cérebro e na medula espinhal, acompanhada de atraso na degeneração dos neurônios motores. 

O passo seguinte foi extraordinário: um primeiro tratamento experimental em uma paciente jovem com a variante genética FUS p.P525L, realizada através de um protocolo individual de acesso expandido. Essa paciente apresentava uma forma extremamente agressiva da doença. Quando iniciou o tratamento, já havia perdido grande parte da capacidade motora, não era mais deambuladora e necessitava de suporte ventilatório não invasivo. Recebeu doses ascendentes de ION363, iniciando em 20 mg e chegando a 120 mg, com 12 administrações ao longo de aproximadamente dez meses. O caso não poderia, isoladamente, demonstrar eficácia clínica. Entretanto, algo extraordinariamente importante aconteceu quando o tecido cerebral e medular foi examinado após o óbito. O ION363 estava presente no sistema nervoso central e havia produzido uma redução marcante tanto da FUS normal quanto da FUS mutante. Além disso, houve uma redução impressionante dos agregados patológicos de FUS no cérebro e na medula espinhal. Isso representou uma demonstração de target engagement em humanos: o medicamento estava chegando ao tecido-alvo e modificando diretamente a proteína que se pretendia atingir.

Tão marcante foi o impacto e a experiência presenciada pelo grupo de pesquisadores e avaliadores ao longo dos anos de uso compassivo com a droga que, durante o 34th International Symposium on ALS/MND, realizado ainda em dezembro de 2023 na Basiléia, Suíça, o Prof. Neil Schneider foi agraciado em conjunto com Prof. Robert Brown com o prêmio Drs. Ayeez and Shelena Lalji & Family ALS Endowed Prize for Innovative Healing.

A experiência expandida: 12 pacientes

A partir desse primeiro caso, surgiu uma experiência internacional de acesso expandido publicada no periódico Lancet em 2025. Foram tratados 12 indivíduos, com idade mediana de 26 anos e intervalo de 16 a 45 anos. Os pacientes receberam injeções intratecais seriadas durante períodos que variaram de aproximadamente 2,8 a 33,9 meses. A estratégia de dose evoluiu progressivamente. Protocolos iniciais utilizaram doses ascendentes, de 20 até 120 mg. Conforme informações de segurança e farmacologia foram acumuladas, os protocolos passaram a utilizar 120 mg, inclusive mensalmente desde o início nos pacientes tratados mais tardiamente. Esse aspecto é importante: a experiência de acesso expandido não foi um ensaio clínico randomizado e, portanto, não permite comparar diretamente Ulefnersen com placebo. Ainda assim, ela forneceu informações importantes sobre farmacodinâmica, segurança, biomarcadores e trajetória clínica. Um dos sinais mais interessantes foi a redução do neurofilamento de cadeia leve, ou NfL, no líquido cefalorraquidiano. Em pacientes sintomáticos tratados por mais de três meses, foram observadas reduções importantes de NfL, biomarcador associado à lesão axonal. Nos pacientes com variante P525L, as reduções chegaram aproximadamente à faixa de 62–83% em alguns casos.

Um caso particularmente interessante apresentou uma trajetória funcional que chamou atenção: após uma fase inicial de rápida deterioração, a velocidade de perda funcional diminuiu de forma marcante e houve, posteriormente, recuperação de alguns parâmetros funcionais. Entretanto, é fundamental ressaltar que esse tipo de observação individual não prova eficácia; pode haver fatores de confusão e regressão à média, e não existe grupo controle nessa série. 

Outro caso particularmente provocativo foi o de um portador de variante patogênica em FUS tratado ainda na fase pré-sintomática. Esse indivíduo permaneceu sem manifestações clínicas durante o período observado, levantando uma hipótese extremamente interessante: talvez, em doenças de ganho tóxico de função, o melhor momento para intervir seja antes que uma quantidade crítica de neurônios motores tenha sido perdida, semelhante à proposição atual existente com o estudo de Fase 3 ATLAS com o uso de Tofersen no contexto da ELA associada ao gene SOD1.

Como o medicamento é administrado?

O Ulefnersen é administrado por injeção intratecal, geralmente através de punção lombar.

Essa via é necessária porque os ASOs têm acesso limitado ao sistema nervoso central quando administrados sistemicamente. A administração intratecal permite que o medicamento alcance o líquido cefalorraquidiano e, a partir dele, estruturas do sistema nervoso central. Essa característica também representa uma das limitações da tecnologia: trata-se de uma terapia molecular altamente direcionada, mas que exige procedimentos repetidos. Nos estudos anteriores, a dose evoluiu de esquemas ascendentes de 20 mg até 120 mg, que se tornou a dose utilizada nos protocolos mais recentes de acesso expandido. O estudo FUSION utilizou administração intratecal por bolus lombar e foi desenhado para avaliar eficácia clínica e segurança em uma população geneticamente definida.

Efeitos adversos

A experiência acumulada até o momento sugere que grande parte dos eventos adversos está relacionada ao próprio procedimento de aplicação via intratecal ou à condição clínica de base dos pacientes. Na série de 12 indivíduos publicada no Lancet, os eventos mais comuns foram dor lombar, observada em 50% dos participantes; cefaleia, em 33%; náusea, em 25%; e cefaleia pós-punção lombar, também em 25%. Alterações transitórias de células ou proteína no líquido cefalorraquidiano ocorreram em seis dos 12 pacientes. É importante não interpretar esses números como uma taxa definitiva de segurança do Ulefnersen, porque a amostra era pequena e não controlada. 

A questão da segurança tornou-se particularmente importante na experiência com ASOs intratecais em geral. O próprio desenvolvimento do Tofersen mostrou que podem ocorrer alterações no líquido cefalorraquidiano e, mais raramente, outros eventos neurológicos, como meningite asséptica, mielites, radiculopatia e hipertensão intracraniana. Até aqui, os dados publicados com Ulefnersen são diferentes em alguns aspectos e, na série de acesso expandido, não foram observados sinais de uma síndrome inflamatória neurológica comparável àquela descrita em alguns pacientes tratados com Tofersen. Mas o número de pacientes ainda é pequeno, e a vigilância de longo prazo continua sendo essencial, assim como o conjunto de dados que surgirão futuramente a partir de estudos de vida real.

O momento histórico atual: estudo FUSION (NCT04768972)

E chegamos ao ponto mais importante. Em 22 de setembro de 2026, Ionis e Otsuka divulgaram os resultados de primeira linha do estudo FUSION, o primeiro estudo placebo-controlado de Fase 3 direcionado especificamente à causa genética da FUS-ALS. Na população de análise primária, composta por 73 participantes, o Ulefnersen atingiu o desfecho primário com diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo, com p=0,0005. O desfecho não foi simplesmente uma variação do ALSFRS-R. Foi uma análise conjunta envolvendo deterioração funcional, tempo até necessidade de resgate e tempo até morte ou ventilação permanente, avaliada até o Dia 505. Além disso, foram relatadas diferenças estatisticamente significativas em desfechos secundários, incluindo NfL sérico e o tempo até o primeiro evento entre morte, ventilação permanente, resgate ou retirada por progressão da doença. A empresa descreveu também um perfil de segurança favorável, com a maioria dos eventos adversos classificados como leves ou moderados. 

Esses resultados são extraordinariamente importantes, mas devem ser interpretados com precisão e cuidado. São resultados de primeira linha (topline results), ainda não há disponível a publicação científica completa original resultante do estudo de Fase 3. Portanto, ainda precisamos conhecer em detalhe os tamanhos dos efeitos, intervalos de confiança, curvas de sobrevivência, resultados completos de ALSFRS-R, NfL, função respiratória, força muscular, qualidade de vida, dados de LCR e a tabela completa de eventos adversos. Mesmo assim, o resultado muda substancialmente o cenário científico porque representa o primeiro estudo placebo-controlado de Fase 3 a demonstrar um resultado positivo para uma terapia dirigida à causa genética específica da FUS-ALS.

Por que isso pode representar uma revolução na ELA?

A importância do Ulefnersen talvez ultrapasse a própria FUS-ALS. Durante grande parte da história da ELA, pensávamos principalmente em tratar a consequência da neurodegeneração: reduzir excitotoxicidade, modular estresse oxidativo, tentar proteger neurônios ou atuar sobre mecanismos finais comuns a diferentes formas da doença.

A genética trouxe uma mudança de paradigma.

Se uma variante genética produz uma proteína tóxica, talvez seja possível reduzir a própria proteína. Se o gene responsável for conhecido, podemos desenhar uma molécula para interferir no RNA daquele gene. E, se essa estratégia funcionar, a ELA deixa de ser necessariamente uma doença para a qual se procura "um medicamento para todos" e passa a ser uma coleção de doenças moleculares diferentes, potencialmente tratáveis por estratégias diferentes. Nesse sentido, o caminho SOD1 → Tofersen → FUS → Ulefnersen é historicamente muito relevante e revolucionário dentro da Neurogenética, em uma perspectiva que anteriormente só havia sido vivida de forma tão marcante fundamentalmente na Atrofia Muscular Espinhal (AME) 5q e na Amiloidose hereditária associada à transtirretina (ATTRv). 

O Tofersen demonstrou que era possível levar uma terapia molecular específica para dentro do sistema nervoso central humano e reduzir diretamente a proteína codificada por um gene causador de ELA. O Ulefnersen leva essa mesma filosofia e proposição para o gene FUS e, com os resultados iniciais do estudo de Fase 3 divulgados em 2026, fornece pela primeira vez evidência clínica placebo-controlada de que essa estratégia pode modificar o curso da FUS-ALS. A revolução, portanto, não está apenas em uma nova molécula. Está na mudança de pergunta.

Em vez de perguntar apenas "como podemos retardar a degeneração do neurônio motor?", começamos a perguntar: "Podemos identificar a alteração genética responsável, encontrar o mecanismo molecular da doença e desligá-lo antes que a perda neuronal se torne irreversível?". Essa é uma mudança de paradigma sem precedentes. E talvez o aspecto mais fascinante seja que a resposta pode depender do momento em que a terapia é iniciada, remetendo também às fundamentais discussões sobre o diagnóstico definitivo mais precoce e oportunamente em pacientes com ELA ou até mesmo da identificação futura de indivíduos sob alto risco em fases ainda pré-sintomáticas. Se o mecanismo patológico começa anos antes da manifestação clínica, o futuro das doenças genéticas do neurônio motor poderá envolver diagnóstico molecular precoce, monitorização de biomarcadores como NfL e intervenção antes do aparecimento de incapacidade significativa.

Ainda não sabemos se isso será possível para todas as variantes do gene FUS. Não sabemos por quanto tempo a supressão de FUS deverá ser mantida, qual será o impacto de décadas de redução da proteína normal ou qual será o benefício em indivíduos pré-sintomáticos. Mas temos uma cadeia experimental extraordinariamente coerente, ligando a presença de uma variante genética e suas consequências neurotóxicas, sendo alvo de uma terapia gênica baseada em oligonucleotídeo antisense capaz de impactar biomarcadores moleculares e ocasionando repercussões clínicas significativas e até evidência neuropatológica de impacto terapêutico. Essa sequência representa uma das demonstrações mais claras, até o momento, de como a Medicina de Precisão tem transformado o tratamento da ELA e de como ainda poderá modificar ainda mais a história natural da ELA e de outras doenças neuromusculares.

O Ulefnersen ainda é, neste momento, um medicamento investigacional, uma terapia e os resultados de Fase 3 recentemente divulgados ainda precisam ser apresentados em sua totalidade à comunidade científica e submetidos ao processo regulatório habitual, buscando aprovação sanitária e registros futuros após análise pelo FDA, pelo European Medicines Agency (EMA) e inclusive pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no cenário brasileiro.

Para saber mais sobre este tema abordado, veja algumas das referências especializadas discutidas neste texto.

Referências bibliográficas:

Benatar M, Wuu J, Andersen PM, Bucelli RC, Andrews JA, Otto M, Farahany NA, Harrington EA, Chen W, Mitchell AA, Ferguson T, Chew S, Gedney L, Oakley S, Heo J, Chary S, Fanning L, Graham D, Sun P, Liu Y, Wong J, Fradette S. Design of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Tofersen Initiated in Clinically Presymptomatic SOD1 Variant Carriers: the ATLAS Study. Neurotherapeutics. 2022 Jul;19(4):1248-1258. doi: 10.1007/s13311-022-01237-4.

Bernsen S, Fabian R, Koc Y, Schumann P, Körtvélyessy P, Castro-Gomez S, Meyer T, Weydt P. Serum Cardiac Troponin T Levels as a Therapy Response Marker in Tofersen-Treated ALS. Muscle Nerve. 2025 Sep;72(3):509-514. doi: 10.1002/mus.28453.

Braza AJ, Viñas-Bastart M, Sureda-Rosich M, García-Parra B, Guiu-Segura JM, Modamio P. Tofersen in SOD1-associated amyotrophic lateral sclerosis: From molecular mechanisms to regulatory milestones. Eur J Pharm Sci. 2026 Aug 1;223:107563. doi: 10.1016/j.ejps.2026.107563.

Cantara S, Simoncelli G, Ricci C. Antisense Oligonucleotides (ASOs) in Motor Neuron Diseases: A Road to Cure in Light and Shade. Int J Mol Sci. 2024 Apr 28;25(9):4809. doi: 10.3390/ijms25094809.

Codron P, Cassereau J, Vourc'h P. InFUSing antisense oligonucleotides for treating ALS. Trends Mol Med. 2022 Apr;28(4):253-254. doi: 10.1016/j.molmed.2022.02.006.

Cook BE, McLaren DG, Sullivan JM, El Fakhri G, Yokell DL, Freeman MW, Currier N, Oestergaard ME, Dobson H, Hesterman J, Salem N, Nestorov I, Monine M, Martarello L, Evans KC, Fradette S, Ferguson TA, Graham D, Passamonti L. Central Nervous System Biodistribution and Pharmacokinetics of Radiolabeled Tofersen in Rodents, Nonhuman Primates, and Humans. J Nucl Med. 2026 Jan 2;67(1):139-144. doi: 10.2967/jnumed.125.270731.

Erazo D, Hesters A, Bruneteau G, De La Cruz E, Bernard E, Grapperon AM, Le Masson G, Cintas P, Soriani MH, Guy N, Cassereau J, Camdessanché JP, Genestet S, Corcia P, Pittion S, Danel V, Filliatre M, Choumert A, Jacquin-Piques A, Salachas F, Esselin F, Bohic A, Lautrette G, Attarian S, Catteau J, Guissart C, Vincent MC, Mouzat K, Temple M, Vourc'h P, Couratier P. Tofersen Treatment in SOD1-ALS: Real-World Evidence from a Retrospective Multicenter Study in France (FORSLA Study). Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2026 Jul 27;10(5):100739. doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2026.100739.

Everett WH, Bucelli RC. Tofersen for SOD1 ALS. Neurodegener Dis Manag. 2024;14(5):149-160. doi: 10.1080/17582024.2024.2402216.

Giordano A, Mandrioli J, Cerri F, Lunetta C, Saebfar H, Catania M, Battipaglia C, Leone L, Trojsi F, Vizziello M, Gerardi F, Farè M, Zulueta A, Piras R, Giacchino M, Gianferrari G, Dalla Bella E, Domi T, Bonanomi D, Ganci G, Lombardi R, Lauria G, Riva N. Longitudinal CSF and Serum Biomarker Dynamics in Tofersen-Treated SOD1-ALS: A Real-World Multicentre Cohort Study. Int J Mol Sci. 2026 May 9;27(10):4208. doi: 10.3390/ijms27104208.

Gondim FAA, Souza PVS, Pinto WBVR. Neuropatias motoras. 1.ed. Fortaleza : Editora Premius, 2025.

Hamad AA, Alkhawaldeh IM, Nashwan AJ, Meshref M, Imam Y. Tofersen for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Neurol Sci. 2025 May;46(5):1977-1985. doi: 10.1007/s10072-025-07994-2.

IONIS PHARMACEUTICALS. Ionis announces positive topline results from Phase 3 FUSION study of ulefnersen marking significant milestone in advancing first potential disease modifying treatment for FUS-ALS. Carlsbad, 22 set. 2026. Disponível em: https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-topline-results-phase-3-fusion-study. Acesso em: 22 set. 2026.

Jürs AV, Naumann M, Lehto A, Schön H, Kurth J, Prudlo J, Hermann A, Kasper E. Cognitive and Neuroimaging Divergence Between Juvenile and Adult FUS Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2026 Jun 15:10.1002/acn3.70447. doi: 10.1002/acn3.70447. Epub ahead of print.

Karros M, DiFulco M, Nogid A. Tofersen: A Novel Option for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Pharmacother. 2026 Aug;60(8):795-804. doi: 10.1177/10600280251408862.

Korben VA, Lyashchenko AK, Blanco-Redondo B, Jafar-Nejad P, Shneider NA. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med. 2022 Jan;28(1):104-116. doi: 10.1038/s41591-021-01615-z.

Lehky T, Grunseich C. Juvenile Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Review. Genes (Basel). 2021 Nov 30;12(12):1935. doi: 10.3390/genes12121935.

McGuigan A, Blair HA. Tofersen: A Review in Amyotrophic Lateral Sclerosis Associated with SOD1 Mutations. CNS Drugs. 2025 Sep;39(9):903-912. doi: 10.1007/s40263-025-01204-5.

Meyer T, Schumann P, Weydt P, Petri S, Koc Y, Spittel S, Bernsen S, Günther R, Weishaupt JH, Dreger M, Kolzarek F, Kettemann D, Norden J, Boentert M, Vidovic M, Meisel C, Münch C, Maier A, Körtvélyessy P. Neurofilament light-chain response during therapy with antisense oligonucleotide tofersen in SOD1-related ALS: Treatment experience in clinical practice. Muscle Nerve. 2023 Jun;67(6):515-521. doi: 10.1002/mus.27818.

Meyer T, Schumann P, Weydt P, Petri S, Weishaupt JH, Weyen U, Koch JC, Günther R, Regensburger M, Boentert M, Wiesenfarth M, Koc Y, Kolzarek F, Kettemann D, Norden J, Bernsen S, Elmas Z, Conrad J, Valkadinov I, Vidovic M, Dorst J, Ludolph AC, Hesebeck-Brinckmann J, Spittel S, Münch C, Maier A, Körtvélyessy P. Clinical and patient-reported outcomes and neurofilament response during tofersen treatment in SOD1-related ALS-A multicenter observational study over 18 months. Muscle Nerve. 2024 Sep;70(3):333-345. doi: 10.1002/mus.28182. 

Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, Shaw PJ, Sobue G, Bucelli RC, Chiò A, Van Damme P, Ludolph AC, Glass JD, Andrews JA, Babu S, Benatar M, McDermott CJ, Cochrane T, Chary S, Chew S, Zhu H, Wu F, Nestorov I, Graham D, Sun P, McNeill M, Fanning L, Ferguson TA, Fradette S; VALOR and OLE Working Group. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1099-1110. doi: 10.1056/NEJMoa2204705.

Miller TM, Cudkowicz ME, Shaw PJ, Genge A, Sobue G, Bucelli RC, Chiò A, Van Damme P, Ludolph AC, Glass JD, Andrews JA, Babu S, Benatar M, McDermott CJ, Salachas F, Bruneteau G, Al-Chalabi A, Amorin M, Nestorov I, Graham D, Lin L, Sun P, McNeill M, Malek S, Inra J, Garafalo S, Fradette S; VALOR and OLE Working Group. Long-Term Tofersen in SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. 2026 Feb 1;83(2):115-125. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.4946.

Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, Andersen PM, Atassi N, Bucelli RC, Genge A, Glass J, Ladha S, Ludolph AL, Maragakis NJ, McDermott CJ, Pestronk A, Ravits J, Salachas F, Trudell R, Van Damme P, Zinman L, Bennett CF, Lane R, Sandrock A, Runz H, Graham D, Houshyar H, McCampbell A, Nestorov I, Chang I, McNeill M, Fanning L, Fradette S, Ferguson TA. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):109-119. doi: 10.1056/NEJMoa2003715.

Miller TM, Pestronk A, David W, Rothstein J, Simpson E, Appel SH, Andres PL, Mahoney K, Allred P, Alexander K, Ostrow LW, Schoenfeld D, Macklin EA, Norris DA, Manousakis G, Crisp M, Smith R, Bennett CF, Bishop KM, Cudkowicz ME. An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomised, first-in-man study. Lancet Neurol. 2013 May;12(5):435-42. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70061-9.

Moens TG, Da Cruz S, Neumann M, Shelkovnikova TA, Shneider NA, Van Den Bosch L. Amyotrophic lateral sclerosis caused by FUS mutations: advances with broad implications. Lancet Neurol. 2025 Feb;24(2):166-178. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00517-9.

Moriyama H, Yokota T. Recent Progress of Antisense Oligonucleotide Therapy for Superoxide-Dismutase-1-Mutated Amyotrophic Lateral Sclerosis: Focus on Tofersen. Genes (Basel). 2024 Oct 20;15(10):1342. doi: 10.3390/genes15101342.

OTSUKA US. Otsuka Announces Transformative Phase 3 FUSION Results for Ulefnersen, Bringing the FUS-ALS Community Closer to a Potential Targeted Treatment. 22 set. 2026. Disponível em: https://www.otsuka-us.com/news/otsuka-announces-transformative-phase-3-fusion-results-ulefnersen-bringing-fus-als-community. Acesso em: 22 set. 2026.

OTSUKA US. Otsuka Establishes Ulefnersen Early Access Program (EAP) for Eligible People Living with FUS-ALS. 22 set. 2026. Disponível em: https://www.otsuka-us.com/news/otsuka-establishes-ulefnersen-early-access-program-eap-eligible-people-living-fus-als. Acesso em: 22 set. 2026.

Sabatelli M, Cerri F, Zuccarino R, Patanella AK, Bernardo D, Bisogni G, Tanel R, Sansone V, Filosto M, Lattante S, Martello F, Doronzio PN, Stano S, Zanfini BA, Coccia M, Costantini EM, Lizio A, Lucioli G, Padovani A, Merlini GP, Conte A. Long-term treatment of SOD1 ALS with tofersen: a multicentre experience in 17 patients. J Neurol. 2024 Aug;271(8):5177-5186. doi: 10.1007/s00415-024-12437-7.

Shang Y, Huang EJ. Mechanisms of FUS mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res. 2016 Sep 15;1647:65-78. doi: 10.1016/j.brainres.2016.03.036.

Sharma A, Lyashchenko AK, Lu L, Nasrabady SE, Elmaleh M, Mendelsohn M, Nemes A, Tapia JC, Mentis GZ, Shneider NA. ALS-associated mutant FUS induces selective motor neuron degeneration through toxic gain of function. Nat Commun. 2016 Feb 4;7:10465. doi: 10.1038/ncomms10465.

Shneider NA, Harms MB, Korobeynikov VA, Rifai OM, Hoover BN, Harrington EA, Aziz-Zaman S, Singleton J, Jamil A, Madan VR, Lee I, Andrews JA, Smiley RM, Alam MM, Black LE, Shin M, Watts JK, Walk D, Newman D, Pascuzzi RM, Weber M, Neuwirth C, Da Cruz S, Soriano A, Lane R, Henry S, Mathews J, Jafar-Nejad P, Norris D, Rigo F, Brown RH, Miller S, Crean R, Bennett CF. Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series. Lancet. 2025 Jun 7;405(10494):2075-2086. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00513-6.

Simonini C, Zucchi E, Martinelli I, Gianferrari G, Lunetta C, Sorarù G, Trojsi F, Pepe R, Piras R, Giacchino M, Banchelli F, Mandrioli J. Neurodegenerative and neuroinflammatory changes in SOD1-ALS patients receiving tofersen. Sci Rep. 2025 Apr 1;15(1):11034. doi: 10.1038/s41598-025-94984-1.

Smith SE, McCoy-Gross K, Malcolm A, Oranski J, Markway JW, Miller TM, Bucelli RC. Tofersen treatment leads to sustained stabilization of disease in SOD1 ALS in a "real-world" setting. Ann Clin Transl Neurol. 2025 Feb;12(2):311-319. doi: 10.1002/acn3.52264.

Souza PVS, Serrano PL, Farias IB, Machado RIL, Badia BML, Oliveira HB, Barbosa AS, Pereira CA, Moreira VF, Chieia MAT, Barbosa AR, Braga VL, Pinto WBVR, Oliveira ASB. Clinical and Genetic Aspects of Juvenile Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Promising Era Emerges. Genes (Basel). 2024 Feb 28;15(3):311. doi: 10.3390/genes15030311.

Steffke C, Baskar K, Bachhuber F, Wiesenfarth M, Dorst J, Schuster J, Schöberl F, Reilich P, Regensburger M, German A, Günther R, Vidovic M, Petri S, Meyer T, Hagenacker T, Grosskreutz J, Weyen U, Weydt P, Haarmeier T, Lingor P, Wolf J, Hermann A, Prudlo J, Günther K, Knehr A, Elmas Z, Uzelac Z, Witzel S, Ruf WP, Freischmidt A, Ho R, Ludolph AC, Weishaupt JH, Tumani H, Oeckl P, Brenner D, Catanese A. Targeted Proteomics upon Treatment with Tofersen Identifies Novel Response Markers for Superoxide Dismutase 1-Linked Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol. 2025 Dec;98(6):1318-1334. doi: 10.1002/ana.70025.

Tarazona-Santabalbina FJ, Belenguer-Varea A, Borrás-Blasco J, García-Tercero E, Martin ML, Prior NP, Mariscal G, Valcuende-Rosique A. Safety profile of tofersen in amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Neurol Sci. 2026 Feb 26;47(3):292. doi: 10.1007/s10072-025-08793-5.

Teoh HL, Carey K, Sampaio H, Mowat D, Roscioli T, Farrar M. Inherited Paediatric Motor Neuron Disorders: Beyond Spinal Muscular Atrophy. Neural Plast. 2017;2017:6509493. doi: 10.1155/2017/6509493.

Trabacca A, Ferrante C, Oliva MC, Fanizza I, Gallo I, De Rinaldis M. Update on Inherited Pediatric Motor Neuron Diseases: Clinical Features and Outcome. Genes (Basel). 2024 Oct 21;15(10):1346. doi: 10.3390/genes15101346.

Wiesenfarth M, Dorst J, Brenner D, Elmas Z, Parlak Ö, Uzelac Z, Kandler K, Mayer K, Weiland U, Herrmann C, Schuster J, Freischmidt A, Müller K, Siebert R, Bachhuber F, Simak T, Günther K, Fröhlich E, Knehr A, Regensburger M, German A, Petri S, Grosskreutz J, Klopstock T, Reilich P, Schöberl F, Hagenacker T, Weyen U, Günther R, Vidovic M, Jentsch M, Haarmeier T, Weydt P, Valkadinov I, Hesebeck-Brinckmann J, Conrad J, Weishaupt JH, Schumann P, Körtvélyessy P, Meyer T, Ruf WP, Witzel S, Senel M, Tumani H, Ludolph AC. Effects of tofersen treatment in patients with SOD1-ALS in a "real-world" setting - a 12-month multicenter cohort study from the German early access program. EClinicalMedicine. 2024 Feb 15;69:102495. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102495.

Zhou W, Xu R. Current insights in the molecular genetic pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci. 2023 Aug 10;17:1189470. doi: 10.3389/fnins.2023.1189470.

Contato

Fale conosco para dúvidas e suporte

Contatos

wladimirbvrpinto@gmail.com

+55 11 99902-7052

© Plataforma Neurogenetics.com.br 2026. All rights reserved.