A revolução neurogenética da Tofersena no tratamento da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) associada ao gene SOD1: mudança de paradigmas na história natural pré-sintomática e sintomática da ELA
As terapias baseadas no uso de oligonucleotídeos antisense vêm revolucionando a prática neurológica nas Doenças Neuromusculares, inicialmente no tratamento da Atrofia Muscular Espinhal (AME) 5q e na Amiloidose Hereditária associada à Transtirretina (ATTRv). Essa revolução terapêutica da Medicina de Precisão chegou nos últimos anos com a Tofersena (Tofersen) e mais recentemente com Ulefnersen (Jacifusen).
NEUROGENÉTICADOENÇAS RARASDOENÇAS NEUROMUSCULARES
Dr. Wladimir Bocca Vieira de Rezende Pinto
10/3/202610 min ler
O que é a ELA associada ao gene SOD1?
A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) associada ao gene SOD1 (21q22.11) ou ELA tipo 1 (MIM #105400) representa a segunda forma monogênica mais frequente de ELA esporádica e familiar globalmente. ELA pode se associar a padrões de herança autossômico dominantes (mais tipicamente), autossômico recessivos ou eventualmente ocorrer em cenário de variantes genéticas “de novo”. O gene SOD1 foi o primeiro para o qual ainda no início da década de 90 se associou a correlação entre variantes genéticas e a ocorrência da ELA familiar. Há importante variabilidade clínica interfamiliar e intrafamiliar na doença, podendo se relacionar tanto a apresentações típicas da doença tanto espinal (mais comumente) quanto bulbar e a variado curso de progressão clínica, com cenários de apresentação mais lenta e outros cenários de rápida progressão. Centenas de diferentes variantes genéticas no gene SOD1 já foram associadas à ocorrência da ELA tipo 1.
O que é a Tofersena e para quem ela se destina?
A Tofersena (Qalsody TM) é uma terapia com oligonucleotídeo antisense desenvolvida especificamente para pacientes com ELA associada a variantes patogênicas no gene SOD1. Trata-se, portanto, de uma abordagem de medicina de precisão, direcionada a um mecanismo molecular específico relacionado à doença.
As evidências clínicas disponíveis são particularmente relevantes nesse contexto. No estudo de Fase 3 VALOR, foram incluídos 108 participantes com ELA associada a SOD1, randomizados para receber Tofersena (n=72) ou placebo (n=36) (Miller et al., 2022, N Engl J Med 2022;387(12):1099-110). Na análise primária, realizada após 28 semanas em pacientes classificados como de progressão mais rápida, a redução da pontuação da escala funcional ALSFRS-R foi de 6,98 pontos no grupo Tofersena, comparada a 8,14 pontos no grupo placebo (Miller et al., 2022, N Engl J Med 2022;387(12):1099-110). Embora essa diferença não tenha alcançado significância estatística para o desfecho primário, o estudo demonstrou efeitos biológicos consistentes e relevantes da medicação: houve redução da concentração de proteína SOD1 no líquido cefalorraquidiano e, de forma particularmente importante, redução de aproximadamente 60% dos níveis plasmáticos de neurofilamento de cadeia leve (NfL), enquanto esses níveis aumentaram aproximadamente 20% no grupo placebo (Miller et al., 2022, N Engl J Med 2022;387(12):1099-110). O NfL é um biomarcador de lesão axonal e neurodegeneração. Também foram observados resultados numericamente favoráveis em parâmetros funcionais e respiratórios, embora nem todos tenham alcançado significância estatística durante a fase controlada de 28 semanas.
A extensão aberta do estudo VALOR trouxe informações adicionais de grande interesse. Dos participantes originalmente incluídos, 95 ingressaram na extensão aberta. Na análise de 52 semanas, os pacientes que iniciaram Tofersena desde o começo do estudo apresentaram menor declínio funcional do que aqueles que receberam placebo inicialmente e somente posteriormente passaram a receber Tofersena: a variação média da ALSFRS-R foi de −6,0 pontos no grupo de início precoce, comparada a −9,5 pontos no grupo de início tardio, uma diferença de 3,5 pontos. Também foram observadas diferenças favoráveis para capacidade vital e força muscular.
De maneira consistente com a hipótese de que o tratamento precoce possa ser particularmente importante, a análise da extensão também encontrou resultados favoráveis para os desfechos de tempo até morte ou ventilação permanente e de sobrevida. Entretanto, esses resultados devem ser interpretados no contexto das limitações próprias de uma extensão aberta e da natureza exploratória dessas comparações.
Assim, os resultados disponíveis não devem ser apresentados como se o estudo VALOR tivesse demonstrado, isoladamente, superioridade estatisticamente significativa no desfecho funcional primário após 28 semanas. A relevância do conjunto de evidências está na combinação entre atingimento consistente do alvo molecular, redução de biomarcadores de neurodegeneração e sinais clínicos favoráveis associados ao início mais precoce do tratamento, posteriormente acompanhados por dados de extensão que reforçam a hipótese de benefício clínico com tratamento iniciado antes da progressão mais avançada da doença.
Esses dados são particularmente importantes quando considerados em uma doença progressiva como a ELA, na qual a oportunidade de intervenção pode ser perdida à medida que ocorre a degeneração irreversível dos neurônios motores. A relevância dessa abordagem está justamente na possibilidade de oferecer uma estratégia terapêutica direcionada a um subgrupo geneticamente definido de pacientes com ELA, em contraste com tratamentos de caráter mais amplo utilizados atualmente.
A experiência internacional com a Tofersena
É importante destacar que a Tofersena não representa uma proposta terapêutica meramente futura, tampouco uma intervenção ainda restrita a estudos pré-clínicos ou às primeiras fases de investigação clínica. A medicação já foi submetida a estudos clínicos, com dados de segurança e eficácia acompanhados ao longo do tempo, e obteve registro junto a diferentes autoridades sanitárias internacionais. Atualmente, a Tofersena já integra o arsenal terapêutico disponível para pacientes com ELA associada a variantes no gene SOD1 em diversos países.
Em 2024, a European Academy of Neurology (EAN), em conjunto com a European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD), passou a recomendar a utilização de Tofersena para pacientes com ELA associada a variantes patogênicas no gene SOD1, conforme as diretrizes europeias para o tratamento da doença (Van Damme et al., 2024, European Journal of Neurology; 31(6); doi: 10.1111/ene.16264). Além disso, a evolução do conhecimento sobre as formas genéticas da ELA e os resultados associados a terapias direcionadas, como a Tofersena, contribuíram para o fortalecimento da recomendação de realização de testagem genética em pessoas com diagnóstico de ELA, permitindo identificar pacientes potencialmente elegíveis para terapias dirigidas a alterações genéticas específicas (Roggenbuck et al., 2023, Annals of Clinical and Translational Neurology; 10(11):2074-2091; doi: 10.1002/acn3.51895).
A Tofersena recebeu aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 25 de abril de 2023, há mais de três anos. Na Europa, a autorização pela European Medicines Agency (EMA) ocorreu em 30 de maio de 2024. Também foram concedidas aprovações em outros países, incluindo Japão, China, Canadá, Chile, Emirados Árabes Unidos, Catar, Omã e Bahrein. Diante desse cenário internacional, chama particularmente a atenção o fato de que o Brasil ainda não tenha concluído a etapa de registro sanitário da medicação. A droga encontra-se na atualidade em trâmite de avaliação para registro junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
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