Testagem genética na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)
Qual o papel atual desempenhado pela testagem genética no cuidado e na investigação de pacientes com diagnóstico confirmado ou suspeita da ELA? O que é necessário ser compreendido por profissionais de Saúde, pacientes e familiares?
NEUROGENÉTICADOENÇAS RARAS
Dr. Wladimir Bocca Vieira de Rezende Pinto
8/6/20266 min ler
A testagem genética constitui em diversos cenários da prática neurológica método de investigação complementar necessário e na maioria das vezes elemento definidor diagnóstico de determinadas condições genéticas, como nos casos de condições bem reconhecidas como a Doença de Huntington e as Ataxias Espinocerebelares tipos 2 e 3. Em outros cenários clínicos, a testagem genética pode representar um elemento auxiliar na investigação e na definição diagnóstica quando há diferentes diagnósticos diferenciais pertinentes que merecem ser cuidadosamente avaliados, como no caso da Amiloidose hereditária associada à transtirretina. Desta forma, é possível compreender que o primeiro bom passo para a realização de uma avaliação diagnóstica genética é considerar qual a principal linha de suspeita clínica diagnóstica, bem como as considerações relacionadas ao aconselhamento genético pré-teste e a escolha do melhor tipo de abordagem da investigação genética, como a realização de painéis genéticos baseados em next-generation sequencing (NGS), sequenciamento completo do exoma, sequenciamento do genoma, testagens de genes suspeitos individualmente, dentre outros tipos de possibilidades. Também são levados em consideração elementos fundamentais como os mecanismos genéticos mais comumente relacionados à ocorrência da maioria dos casos da doença suspeita que está sendo investigada, como a escolha por método de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) em casos de deleções ou de duplicações em diferentes genes como PMP22 ou DMD. Também devem ser tomados como referência na interpretação de potenciais resultados elementos e conceitos, como penetrância e expressividade, que serão alvo de discussões específicas em outros tópicos.
Especificamente, no contexto da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), a testagem genética ocupa um lugar na investigação um pouco diferente. Os critérios diagnósticos aplicados para definição da ELA historicamente não consideram e não incluem resultados ligados à testagem genética para definição do diagnóstico em si da doença. Os critérios mais aplicados globalmente incluem o de El Escorial, El Escorial revisado (Airlie House), Awaji-shima, e mais recentemente os critérios de Gold Coast. Houve uma evolução clara do contexto diagnóstico que previamente considerava um indivíduo suspeito, possível, provável ou definitivo, e que ao longo do tempo passou a incluir elementos de suporte laboratorial para consideração de um indivíduo provável, para mais recentemente desde 2020 passar a dicotomizar os casos suspeitos em diagnóstico de ELA ou sem diagnóstico de ELA (não sendo mais aplicados provável, possível ou definitivo). Houve uma lógica na evolução que passou a considerar fundamentalmente a importância dos elementos clínicos (da anamnese, do histórico clínico e do exame neurológico) frente a um indivíduo com contextos laboratoriais compatíveis com a suspeita clínica, sendo os elementos mais importantes nestes sentido de auxiliar a definição por método complementar a eletroneuromiografia e os métodos de investigação de neuroimagem. Assim, na atualidade um indivíduo que apresente evidência de comprometimento motor progressivo por seu histórico ou ao longo de um seguimento neurológico regular e que apresente sinais de comprometimento concomitante dos neurônios motores superiores e inferiores em pelo menos uma região (ou segmento) corporal (como cervical, torácica ou lombossacral), não existindo outras explicações por meio de outras hipóteses diagnósticas alternativas, terá sua definição do diagnóstico de ELA.
É notório que o teste genético neste contexto em nenhum momento se mostra como elemento essencial imediato para fins diagnósticos. Contudo, a testagem genética para pacientes com diagnóstico de ELA passou a ser considerada, especialmente a partir de 2023, elemento fundamental dentro dos bons cuidados clínicos oferecidos tanto ao paciente com ELA quanto aos seus familiares. A testagem genética poderá ser importante, por exemplo, para auxiliar a exclusão de potenciais diagnósticos diferenciais de outras Doenças do Neurônio Motor, como Paraparesias Espásticas Hereditárias (PEH/SPG) ou de formas de Atrofia Muscular Espinhal (AME) não-5q. Do mesmo modo, na maioria dos casos esporádicos de ELA, a testagem genética realizada não indicará a presença de variantes patogênicas específicas, mas esse dado não invalida de forma alguma o diagnóstico da ELA em si. O mesmo também poderá ocorrer em casos familiares em que não se identifique uma base genética específica e isso não irá excluir ou afastar o diagnóstico da ELA. Então, qual a razão de se investigar geneticamente os casos de pacientes com ELA (sejam esporádicos ou familiares)?
1. Auxiliar a avaliação de potenciais riscos de recorrência familiar tanto da ELA quanto de condições associadas (como a Demência Frontotemporal/DFT). Essencial neste contexto, portanto, para elemento-chave no aconselhamento genético individual e familiar.
2. Avaliar o risco de outras complicações associadas a bases genéticas específicas ligadas à ELA (como de doença de Paget óssea, de miopatia com corpos de inclusão ou da própria DFT dentro de famílias de indivíduos com variantes no gene VCP).
3. Identificar casos potencialmente associados a formas com potencial uso de terapêuticas medicamentosas específicas (como no caso do oligonucleotídeo antisense Tofersena para tratamento da ELA associada ao gene SOD1) ou de potencial inclusão em protocolos de estudos clínicos ligados a formas genéticas específicas (como ocorrido no estudo FUSION de Fase 3 em casos da ELA associada ao gene FUS).
4. Melhor definição de aspectos ligados a elementos prognósticos da doença (como variantes genéticas ligadas a formas rapidamente progressivas como p.A4V no gene SOD1 ou a variante p.P525L no gene FUS ou de variantes genéticas associadas a formas mais lentamente progressivas como a p.Pro56Ser no gene VAPB tipicamente observada em contextos familiares da ELA no Brasil).
5. Mais recentemente, a testagem genética passou a ser considerada para a investigação de familiares de risco para a doença no contexto dentro de estudos clínicos específicos (como o estudo ATLAS em indivíduos pré-sintomáticos com variantes patogênicas no gene SOD1).
Desta forma, não resta dúvida que a testagem genética possui um papel fundamental dentro da investigação de casos esporádicos e familiares da ELA e que deve ser considerada e oferecida dentro de uma boa rotina de assistência clínica. Contudo, é essencial que todo o cuidadoso processo ligado à investigação diagnóstica da doença e as interpretações apropriadas frente aos resultados observados sejam rigorosamente adotados na prática clínica neurológica.
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