Miopatia associada ao gene GNE (“GNE myopathy”): aspectos clínicos, fisiopatológicos, diagnósticos e terapêuticos
Conheça mais sobre a miopatia associada ao gene GNE ("GNE myopathy" ou miopatia distal de Nonaka): uma forma pouco conhecida de miopatia metabólica secundária a um distúrbio congênito da glicosilação (CDG).
DOENÇAS NEUROMUSCULARESNEUROGENÉTICADOENÇAS RARAS
Dr. Wladimir Bocca Vieira de Rezende Pinto
10/26/20267 min ler
A “GNE myopathy”, também conhecida como miopatia distal de Nonaka (MIM #605820), hereditary inclusion body myopathy type 2 (HIBM2), e anteriormente denominada miopatia distal com vacúolos marginados, é uma doença muscular de origem genética e muito rara, de herança autossômica recessiva, causada por variantes patogênicas bialélicas no gene GNE (9p13.3). Trata-se de uma doença de evolução lenta e progressiva, que habitualmente se manifesta no adulto jovem, muitas vezes entre a segunda e a quarta décadas de vida. Um aspecto clínico particularmente característico é o início com fraqueza dos músculos dorsiflexores do tornozelo, levando a foot drop, ou pé caído. Com a evolução, ocorre comprometimento progressivo de outros grupos musculares dos membros inferiores e superiores. Um achado bastante peculiar é a preservação relativa dos músculos quadríceps femoral, mesmo quando existe importante comprometimento de outros músculos da coxa. Essa característica ajuda a diferenciar a miopatia associada ao GNE de diversas outras miopatias hereditárias.
Embora a “GNE-myopathy” seja tradicionalmente reconhecida como uma doença neuromuscular, atualmente ela também é classificada dentro do espectro dos distúrbios congênitos da glicosilação (Congenital Disorders of Glycosylation, ou simplesmente CDG). Mais especificamente, a terminologia atual caracteriza classificação como GNE-CDG. Essa classificação é importante porque amplia o conceito tradicional de CDG. Atualmente, os CDG não correspondem apenas a defeitos clássicos da N- ou O-glicosilação de proteínas, mas abrangem alterações genéticas que interferem em diferentes etapas da síntese, processamento ou metabolismo de glicanos. A GNE participa da síntese de ácido siálico, ou ácido N-acetilneuramínico, que posteriormente é incorporado às extremidades de glicoproteínas e glicolipídios.A miopatia distal de Nonaka é, portanto, um exemplo bastante particular de CDG: enquanto muitas doenças desse grupo apresentam manifestações multissistêmicas importantes desde a infância, a alteração relacionada ao GNE apresenta, na sua forma clássica, um fenótipo predominantemente muscular e de início adulto. Por esse motivo, pode ser considerada uma forma relativamente tecido-restrita ou pauci-orgânica dentro do espectro clínico-genético dos CDG.
O gene GNE codifica uma enzima bifuncional denominada UDP-N-acetilglucosamina 2-epimerase/N-acetilmannosamina quinase (GNE/MNK). Essa enzima catalisa as duas primeiras etapas comprometidas e regulatórias da síntese de ácido siálico. Variantes patogênicas no gene GNE levam à redução da atividade enzimática e, consequentemente, podem diminuir a disponibilidade de ácido siálico para a sialilação de glicoproteínas e glicolipídios. A hipótese clássica é que essa hipossialilação prejudique proteínas importantes da membrana e da matriz extracelular muscular, contribuindo para degeneração progressiva das fibras musculares. Entre as moléculas que podem apresentar alteração de sialilação estão proteínas como α-distroglucana, NCAM e neprilisina. Entretanto, atualmente sabemos que a fisiopatologia provavelmente é mais complexa. A intensidade da hipossialilação nem sempre se correlaciona diretamente com a gravidade clínica, e estudos recentes questionam a ideia de que a deficiência de ácido siálico, isoladamente, explique toda a doença. Alterações de autofagia, homeostase celular, estresse oxidativo, metabolismo energético e outras funções da própria proteína GNE vêm sendo investigadas. Essa complexidade também ajuda a explicar por que estratégias aparentemente simples de reposição de ácido siálico não produziram resultados clínicos consistentes.
Clinicamente, o quadro clássico começa com fraqueza muscular distal dos membros inferiores, especialmente dos músculos tibial anterior e extensores dos dedos. O paciente pode apresentar dificuldade para correr, subir escadas ou caminhar em terrenos irregulares, tropeços frequentes e pé caído. Posteriormente, a fraqueza progride para músculos da panturrilha, posteriores da coxa e cintura pélvica. Os membros superiores também podem ser comprometidos, embora a distribuição não siga necessariamente o mesmo padrão distal-proximal observado nas pernas. Em fases avançadas, podem surgir comprometimento axial e cervical. A progressão costuma ocorrer ao longo de muitos anos e uma parcela importante dos pacientes necessita de cadeira de rodas aproximadamente uma ou duas décadas após o início dos sintomas.
Do ponto de vista laboratorial, a creatinoquinase (CPK) geralmente é normal ou discretamente elevada, tipicamente não ultrapassando cerca de quatro vezes o limite superior da normalidade. Portanto, uma CK muito elevada não é característica da doença e pode direcionar a investigação para outras miopatias, como distrofias musculares (como distrofia muscular cintura-membros). A eletroneuromiografia dos membros superiores e inferiores demonstra, em geral, padrão miopático, mas não é específica, e pode se associar eventualmente a achados irritativos da unidade muscular, como fibrilações e ondas agudas positivas, apesar de estes não serem tão comuns neste cenário quanto em miopatias inflamatórias idiopáticas ou em algumas miopatias metabólicas. Atualmente, o diagnóstico definitivo é essencialmente molecular, dependendo da identificação de variantes patogênicas bialélicas em heterozigose composta ou em homozigose no gene GNE.
A biópsia muscular, embora não seja obrigatória quando o quadro clínico e o teste genético são típicos, pode ser bastante útil. Os achados clássicos incluem variação do tamanho das fibras, atrofia muscular e os característicos vacúolos marginados (rimmed vacuoles), sem infiltrado inflamatório significativo. Esses vacúolos correspondem a processos de degeneração/autofagia e podem ser evidenciados particularmente pela coloração de Gomori modificada. Também podem ser observados agregados proteicos congofílicos.
A Ressonância Magnética muscular tem papel crescente tanto no diagnóstico como no acompanhamento da miopatia distal de Nonaka. Nas sequências ponderadas em T1, observa-se progressiva atrofia e substituição fibro-adiposa dos grupamentos musculares ao longo dos anos. O padrão de distribuição é particularmente maracante e significativo. Existe importante acometimento dos músculos da perna, mas a preservação relativa dos quadríceps femoral na coxa também é evidente na imagem muscular em padrão compatível com o clássico “quadriceps-sparing myopathy” (miopatia “poupadora” do quadríceps femoral). Um achado descrito precocemente e considerado bastante característico é o comprometimento do bíceps femoral, especialmente de sua cabeça curta, que pode ser desproporcional ao acometimento de outros músculos. Também podem estar envolvidos tibial anterior, extensores dos dedos, gastrocnêmio, sóleo e músculos glúteos. Sequências sensíveis a edema, como STIR, podem demonstrar hiperintensidade relacionada à atividade da doença e de edema muscular. A ressonância magnética muscular também pode auxiliar na escolha eventual do grupamento musculo mais adequado para biópsia muscular, evitando áreas já excessivamente liposubstituídas.
Uma característica de destaque da miopatia associada ao GNE, quando comparada a muitos outros CDG, é que o seu fenótipo predominantemente muscular. Sistema nervoso central, fígado, olhos e outros órgãos, tão frequentemente envolvidos em diversas formas de CDG, geralmente não apresentam manifestações relevantes. Entretanto, isso não significa que a doença seja absolutamente restrita ao músculo. Foram descritas manifestações extramusculares ocasionais, incluindo trombocitopenia, apneia do sono e, mais raramente, alterações cardíacas ou respiratórias. O significado de algumas dessas associações ainda permanece incerto, especialmente porque algumas manifestações são muito raras e nem sempre está claro se são diretamente causadas pela doença. Assim, a GNE myopathy constitui um exemplo particularmente interessante dentro dos CDG: uma alteração metabólica da glicosilação que, na maioria dos pacientes, produz um fenótipo predominantemente muscular, adulto e lentamente progressivo, em contraste com muitos CDG multissistêmicos de início congênito ou infantil.
Atualmente, o tratamento permanece principalmente de suporte e multidisciplinar. A reabilitação motora é fundamental para preservar funcionalidade, independência e qualidade de vida. Fisioterapia individualizada, terapia ocupacional, prevenção de contraturas, exercícios adequadamente dosados e acompanhamento funcional devem ser incorporados precocemente. Órteses do tipo ankle-foot orthesis (AFO) podem ser particularmente úteis para o pé caído e para segurança da marcha. Conforme a doença progride, dispositivos auxiliares de locomoção, cadeira de rodas e adaptações para atividades de vida diária devem ser introduzidos de acordo com as necessidades individuais. O acompanhamento deve envolver especialistas de diferentes áreas, como Neurologia/Neuromuscular, Fisiatria, Fisioterapia Motora, Terapia Ocupacional, Ortopedia e, quando necessário, Pneumologia, Medicina do Sono, Nutrição e outras especialidades.
Diversas estratégias farmacológicas foram estudadas, principalmente visando aumentar a disponibilidade de ácido siálico. Entre elas estão ácido siálico de liberação prolongada e ManNAc, um precursor da via de síntese do ácido siálico. Os resultados, porém, foram decepcionantes em vários estudos. O ácido siálico de liberação prolongada não demonstrou benefício significativo em um grande estudo internacional de Fase 3, embora um estudo multicêntrico japonês tenha apresentado resultados positivos e levado à aprovação dessa formulação no Japão. Mais recentemente, o estudo de fase 3 MAGiNE, com 54 participantes, avaliou ManNAc por pelo menos 24 meses e não demonstrou redução significativa da velocidade de perda de força muscular em comparação ao placebo. Esses resultados reforçam a ideia de que a fisiopatologia da miopatia associada ao GNE é mais complexa do que simplesmente uma deficiência de ácido siálico.
Por outro lado, o campo terapêutico continua ativo. Em 2026, foi iniciado um estudo de fase 1/2, first-in-human, com UX016, um pró-fármaco de ácido siálico, buscando avaliar segurança, dose e possíveis efeitos sobre força muscular em adultos com GNE-miopatia. Estratégias de terapia gênica e outras abordagens moleculares também permanecem em investigação.
Em resumo, a GNE myopathy representa uma doença rara e singular: uma miopatia geneticamente determinada de início no adulto que também pode ser entendida como GNE-CDG, marcada por fraqueza distal progressiva, preservação característica dos quadríceps femoral (padrão “quadríceps-sparing myopathy”), vacúolos marginados na biópsia muscular e um padrão bastante sugestivo na ressonância muscular. Apesar dos avanços no conhecimento da biologia do GNE e da síntese de ácido siálico, ainda não existe uma terapia capaz de modificar de maneira comprovada a história natural da doença. Nesse cenário, diagnóstico molecular precoce, acompanhamento longitudinal, reabilitação motora e suporte multidisciplinar permanecem pilares fundamentais do cuidado, enquanto novas estratégias metabólicas e de terapia gênica são investigadas.
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