Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) de lenta evolução (“slowly progressive”/”long-standing ALS”): aspectos clínicos, epidemiológicos e genéticos

Poucas histórias ilustram de maneira tão marcante a extraordinária heterogeneidade das doenças do neurônio motor quanto a do brilhante físico britânico Stephen William Hawking (1942-2018). O físico e cosmólogo britânico desenvolveu os primeiros sintomas de sua doença ainda no início da vida adulta e recebeu o diagnóstico de doença do neurônio motor pouco depois dos 21 anos. Naquela época, chegou a receber uma expectativa de vida de aproximadamente dois anos. Segundo seu próprio relato, a doença inicialmente apresentou uma evolução relativamente rápida, mas posteriormente desacelerou de maneira acentuada, permitindo-lhe sobreviver por mais de cinco décadas após o início dos sintomas, até sua morte em 2018. 

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) representa doença neurodegenerativa progressiva caracterizada pelo comprometimento combinado, em diferentes proporções, dos neurônios motores superiores e inferiores. Embora classicamente associada a uma evolução relativamente rápida, a história natural da ELA apresenta uma heterogeneidade muito mais ampla. Uma pequena, porém, clinicamente importante, proporção dos pacientes apresenta evolução extraordinariamente lenta, com doença que pode permanecer ativa durante uma ou mesmo duas décadas. Esse fenótipo é descrito também na literatura como “slowly progressive (progressing) ALS”, “ELA de lenta progressão” ou “long-standing ALS”.

Essa apresentação deve ser entendida dentro do espectro das chamadas variantes atípicas das doenças do neurônio motor. Em uma revisão publicada em 2019, um conjunto de especialistas brasileiros destacou justamente que a Doença do Neurônio Motor (DNM) constitui um grupo heterogêneo de síndromes, no qual, além da ELA clássica, podem ser observados fenótipos como flail arm syndrome (síndrome de Vulpian-Bernhardt), flail leg syndrome, a síndrome FOSMN (Facial-onset sensory and motor neuronopathy), a síndrome FEWDON-MND (Finger extension weakness and downbeat nystagmus – Motor Neuron Disease) e as formas juvenis e de longa duração. Os autores ressaltam que essas apresentações podem diferir substancialmente da história natural da ELA clássica típica e constituem frequente desafio diagnóstico, particularmente quando a distribuição dos sinais de neurônio motor superior e inferior é incomum ou quando a progressão é muito lenta, trazendo eventualmente a necessidade de consideração de diagnósticos diferenciais pertinentes.

Caracterização clínica

Não existe atualmente um critério temporal universal para definir a ELA de lenta evolução. Na literatura, são empregados diferentes pontos de corte, incluindo sobrevida superior a 8 ou 10 anos, ou a seleção de pacientes nos extremos da distribuição de sobrevida. Assim, o conceito deve ser compreendido mais como um fenótipo de baixa velocidade de progressão do que como uma entidade nosológica rigidamente delimitada.

Clinicamente, essas formas apresentam frequentemente início espinal, com comprometimento predominante dos membros, muitas vezes associado a importante componente de neurônio motor inferior. Atrofia, fraqueza segmentar e fasciculações podem permanecer restritas a determinados grupos musculares durante períodos prolongados. Em contraste, o comprometimento bulbar e respiratório tende a ocorrer mais tardiamente, embora não esteja necessariamente ausente.

Essa característica é particularmente importante porque a evolução lenta pode produzir uma aparência inicialmente incompatível com a ELA clássica. O paciente pode apresentar, durante vários anos, uma síndrome aparentemente restrita a um membro ou segmento corporal, levando à consideração de diagnósticos como radiculopatia, neuropatia periférica, doença muscular, síndrome pós-pólio ou outras formas de doença do neurônio motor.

Nesse contexto, o diagnóstico depende da demonstração longitudinal de disseminação dos sinais de comprometimento do neurônio motor e da exclusão cuidadosa de diagnósticos diferenciais. A eletroneuromiografia tem papel particularmente relevante, podendo demonstrar desnervação ativa e crônica em diferentes territórios mesmo quando a expressão clínica permanece focal.

Um aspecto fundamental é que lentidão de progressão não equivale necessariamente a benignidade. Pacientes com “long-standing ALS” podem acumular incapacidade motora significativa ao longo dos anos e eventualmente desenvolver disfagia, insuficiência respiratória e necessidade de suporte ventilatório. Portanto, a longa sobrevida representa sobretudo uma diferença na velocidade da doença, e não ausência de neurodegeneração.

Epidemiologia e heterogeneidade da evolução

A frequência exata desse fenótipo é difícil de determinar, principalmente porque os estudos utilizam diferentes definições de “evolução lenta”. Revisões recentes sugerem que uma parcela não desprezível dos pacientes com ELA pode apresentar sobrevida superior a dez anos, embora os casos com doença extremamente prolongada permaneçam claramente minoritários.

Essa heterogeneidade é uma das características mais interessantes da ELA. Na forma típica, a sobrevida desde o início dos sintomas situa-se frequentemente na faixa de aproximadamente dois a quatro anos, enquanto alguns pacientes apresentam evolução que se estende por dez, quinze ou até vinte anos. Isso demonstra que a velocidade de degeneração dos neurônios motores é variável e provavelmente determinada pela interação de múltiplos fatores. Entre esses fatores estão idade de início, fenótipo clínico, sítio inicial da doença, reserva funcional, estado nutricional, comprometimento respiratório, características ambientais e, sobretudo, fatores genéticos e modificadores biológicos da doença. 

E o contexto apresentado por Hawking e a ELA de longa evolução?

A trajetória de Hawking é excepcional mesmo quando comparada aos pacientes com ELA de longa evolução. Estudos de coortes demonstram que apenas uma pequena proporção dos pacientes sobrevive além de dez anos; em uma série histórica do King's College Hospital, por exemplo, 30 de 769 pacientes — aproximadamente 4% — apresentaram sobrevida superior a dez anos. Hawking, entretanto, ultrapassou amplamente esse intervalo, constituindo um dos exemplos mais conhecidos de sobrevivência extraordinariamente prolongada em uma doença do neurônio motor. Sua história também é particularmente interessante porque, segundo seu próprio relato, a velocidade de progressão não foi constante ao longo da doença: houve uma fase inicial mais rápida, seguida por uma longa fase de progressão muito mais lenta. Do ponto de vista científico, entretanto, é importante não transformar Hawking em um modelo representativo de todos os casos de long-standing ALS. Seu diagnóstico foi realizado na década de 1960, quando os critérios diagnósticos, a classificação das doenças do neurônio motor e os recursos de investigação genética eram muito diferentes dos atuais. Além disso, sua história clínica não permite estabelecer retrospectivamente uma etiologia molecular específica. Seu caso deve ser compreendido, portanto, sobretudo como uma demonstração clínica extrema da variabilidade da história natural das doenças do neurônio motor.

Genética: de uma doença monogênica a uma arquitetura genética complexa

A genética da ELA é particularmente relevante para compreender a heterogeneidade fenotípica. Embora aproximadamente 90% dos casos sejam tradicionalmente classificados como esporádicos e cerca de 10% como familiares, essa divisão tornou-se progressivamente menos rígida com a expansão dos testes genéticos. Variantes patogênicas podem ser identificadas também em indivíduos sem história familiar evidente, devido à penetrância incompleta, famílias pequenas, história familiar desconhecida ou variantes de novo. Entre os genes associados à ELA, destacam-se SOD1, C9orf72, FUS e TARDBP, além de diversos outros genes envolvidos em processamento de RNA, proteostase, transporte axonal, função mitocondrial e homeostase celular.

No contexto específico da ELA de lenta evolução, entretanto, o SOD1 merece atenção especial. O gene SOD1 codifica a enzima superóxido dismutase 1, uma proteína citosólica envolvida na defesa contra espécies reativas de oxigênio. Mais de duzentas variantes de SOD1 foram descritas em associação com ELA, e uma característica fundamental é a grande diversidade fenotípica entre diferentes variantes. A doença relacionada ao SOD1 é predominantemente autossômica dominante, mas formas recessivas e fenótipos associados à homozigose também foram descritos. Mais importante, diferentes variantes podem apresentar diferenças marcantes em idade de início, penetrância, distribuição dos sinais de neurônio motor, envolvimento bulbar e, sobretudo, velocidade de progressão.

Algumas variantes de SOD1 estão classicamente associadas a fenótipos de longa duração. Um exemplo é a variante p.Asp76Val, anteriormente descrita como D76V, em uma grande família com cinco gerações afetadas. Os indivíduos apresentavam início predominantemente nos membros inferiores, geralmente na quinta década, com elevada penetrância e sobrevivência prolongada. Outro exemplo é a p.Glu121Gly (E121G), descrita em uma paciente com ELA lentamente progressiva. Estudos funcionais demonstraram que essa alteração podia promover agregação de SOD1 e redução da viabilidade de neurônios motores em modelos celulares, fornecendo uma ligação experimental entre a variante e mecanismos de toxicidade neuronal.

Mais recentemente, chamou atenção a variante p.Phe21Leu (F21L) no gene SOD1, estudada em uma coorte colombiana. Entre 11 indivíduos portadores da variante, 90,9% apresentaram curso lentamente progressivo; o início foi predominantemente espinal e houve predomínio de comprometimento do neurônio motor inferior. A idade média de início foi de 48,4 anos e a duração média da doença foi de 76,7 meses. O comprometimento bulbar ocorreu mais tardiamente e mais da metade dos pacientes apresentava história familiar de ELA ou outra doença neurodegenerativa.

O exemplo brasileiro: a variante c.358G>C (p.Val120Leu) no gene SOD1

Particularmente interessante para a realidade brasileira é a variante p.Val120Leu, descrita em uma família brasileira com fenótipo de ELA lentamente progressiva. Fernandes e Gondim relataram, em 2024, um paciente de 41 anos com início nos membros inferiores, seguido por fasciculações e atrofia nos membros superiores. O estudo identificou a variante c.358G>C, p.Val120Leu em homozigose no gene SOD1. Os pais, clinicamente assintomáticos, eram heterozigotos, enquanto dois irmãos e uma irmã haviam falecido com ELA.

Esse caso é particularmente importante porque chama atenção para uma questão central da genética da ELA: a relação entre genótipo e fenótipo não é necessariamente linear. A mesma alteração genética pode apresentar penetrância variável e diferentes velocidades de progressão, e a dosagem alélica pode modificar o fenótipo em determinadas circunstâncias.

Esse achado foi posteriormente ampliado por um estudo publicado em 2026, que identificou quatro famílias do Nordeste brasileiro com a variante p.Val120Leu. Foram identificados 15 indivíduos relacionados à variante entre 251 pacientes com ELA avaliados no contexto de um estudo epidemiológico no Ceará. Os indivíduos examinados apresentaram predominantemente início nos membros, envolvimento de neurônios motores superiores e inferiores, poucos sintomas bulbares e evolução prolongada. A idade média de início foi de 46,7 anos. O estudo também identificou indivíduos heterozigotos mais idosos que permaneciam assintomáticos, reforçando a possibilidade de penetrância incompleta.

Esse conjunto de observações torna a p.Val120Leu um exemplo particularmente interessante de como uma variante de SOD1 pode estar associada a um fenótipo de longa duração e, ao mesmo tempo, apresentar complexidade na relação entre heterozigose, homozigose e expressão clínica.

O que a genética pode nos ensinar sobre a velocidade de progressão?

A existência de variantes de SOD1 associadas tanto a formas rápidas quanto a formas muito lentas sugere que o gene não deve ser considerado simplesmente como “causa” da ELA, mas como parte de uma relação mais complexa entre variante específica, propriedades moleculares da proteína e resposta neuronal.

Essa questão é particularmente relevante porque diferentes variantes patogênicas em SOD1 podem alterar a proteína por mecanismos distintos. Na ELA associada ao gene SOD1, a toxicidade parece estar relacionada predominantemente a propriedades adquiridas pela proteína mutante, e não simplesmente à perda de sua atividade enzimática antioxidante. A estabilidade da proteína, sua tendência à misfolding e agregação, sua interação com outras proteínas e a capacidade de formar diferentes espécies conformacionais podem contribuir para a diversidade fenotípica.

Uma hipótese particularmente interessante é a existência de diferentes “cepas” conformacionais de SOD1 mal dobrada, capazes de apresentar propriedades distintas de propagação e toxicidade. Dados experimentais recentes sugerem que variantes do gene SOD1 associadas a ELA rapidamente progressiva e aquelas associadas a doença lentamente progressiva podem apresentar diferentes propriedades de seeding e propagação em modelos experimentais. Esses dados ainda pertencem principalmente ao campo experimental, mas oferecem uma possível explicação molecular para a extraordinária heterogeneidade clínica observada entre diferentes variantes do gene SOD1.

Por outro lado, seria inadequado atribuir toda a variabilidade da velocidade de progressão a uma única variante genética. A história natural da ELA provavelmente emerge da interação entre variante causal, modificadores genéticos, fatores epigenéticos, ambiente e características individuais do sistema nervoso. Portanto, mesmo quando uma variante de SOD1 está presente, ela não permite necessariamente predizer de maneira precisa o curso individual da doença.

Importância diagnóstica e implicações para a prática clínica

Do ponto de vista prático, a ELA de longa evolução representa um importante desafio diagnóstico. Uma doença com progressão de muitos anos pode não preencher inicialmente a imagem mental tradicional de ELA. Por isso, o reconhecimento de padrões atípicos, a avaliação longitudinal e a correlação entre exame clínico, eletroneuromiografia, neuroimagem e investigação genética são fundamentais. As variantes atípicas das doenças do neurônio motor devem ser avaliadas e entendidas como parte de um espectro clínico mais amplo. A apresentação lentamente progressiva deve estimular não apenas a investigação de outras doenças, mas também a consideração de fenótipos incomuns de ELA e de outras DNM.

Além da importância diagnóstica, a identificação de uma variante patogênica tem implicações para aconselhamento genético, investigação de familiares e, cada vez mais, tratamento direcionado ao mecanismo molecular. A identificação de variantes no gene SOD1 é particularmente relevante na atual era das terapias gênicas e de silenciamento gênico, embora a indicação e a resposta terapêutica dependam do contexto clínico e genético individual.

Considerações finais

A ELA de lenta evolução ou long-standing ALS constitui, portanto, um fenótipo raro e particularmente informativo dentro do espectro das DNM. Caracteriza-se por uma velocidade de progressão muito inferior à observada na ELA clássica, frequentemente associada a início espinal, predomínio de sinais de neurônio motor inferior e relativa preservação das funções bulbar e respiratória durante períodos prolongados. A análise dessas formas atípicas demonstra que a ELA não deve ser compreendida como uma doença biologicamente uniforme ou previsível do ponto de vista prognóstico e de história natural. A grande variabilidade na evolução clínica provavelmente resulta de uma interação complexa entre fatores genéticos e não genéticos.

Nesse cenário, o gene SOD1 ocupa uma posição especial. Variantes distintas deste mesmo gene podem produzir fenótipos muito diferentes, desde formas rapidamente progressivas até doenças com duração de uma ou duas décadas. Os exemplos de p.Asp76Val, p.Phe21Leu e, particularmente, p.Val120Leu demonstram que a relação entre genótipo, penetrância e velocidade de progressão pode ser extremamente complexa.

Mais do que uma curiosidade clínica, a ELA de longa duração pode representar uma oportunidade para compreender os mecanismos de resistência e vulnerabilidade dos neurônios motores. Identificar por que determinados neurônios sobrevivem durante décadas enquanto outros degeneram rapidamente poderá contribuir não apenas para compreender a heterogeneidade da ELA, mas também para identificar novos mecanismos de neuroproteção e potenciais estratégias terapêuticas.

Quer saber mais sobre formas atípicas de ELA e sobre a ELA de longa evolução? Confira a seguir as principais referências bibliográficas!

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